一文讀懂 阿茲海默的（新）輔助治療

荷蘭臨床審計研究者所的 van Zeijl 現階段對癌癥的（另行）來透過治療法透過了系統概述，文章發注記在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有數萬人死于癌癥，其發病叛將仍逐年放緩，以外 IIa-c 期和 III 期病癥的 5 年適應環境叛將分別為 55～80% 和 40～78%，IV 期病癥的 1 年適應環境叛將為 35～62%。對于 I-IIIb 期病癥，切除仍是治療法的基石，但無論如何改進術式，某種程度采用切除都很難進一步減低適應環境叛將，必須借助于來透過治療法行為。

系統靶向治療法和抗體療法已被證實有效，研究者者檢索了從 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除癌癥的方面 II/III 期臨床檢驗，以評估（另行）來透過治療法對經常性癌癥的。

來透過治療法

來透過治療法的臨床檢驗主要集中在分散淋巴結 ≥ 1.0 mm 且 10 年適應環境叛將 ≤ 50% 的 III 期術后的病癥，部分臨床檢驗針對經常性 II 期病癥或 IV 期病癥。治療法方式包含抗生素、抗體治療法、酪氨酸、抗生素、防 CTLA-4 防體、防 PD-1 防體、BRAF 和 MEK 衍生物（參見左圖 1）。

左圖 1 癌癥系統治療法的發展

1． 抗生素

盡管底物叛將僅為 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散連續性癌癥的標準治療法計劃，中位適應環境為 5.6～11 月底。由于既往研究者樣本量更大，DTIC 和 MTIC 的還有待進一步研究者。

2． 抗體治療法

抗體療法是通過色氨酸病癥抗體系統、進一步減低抗體反之亦然來對防癌癥，應用領域前景很差。由于癌癥是抗體原連續性超強的癌癥之一，近數十年該領域研究者普遍， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被批文主要用途來透過治療法，2011 年開始抗體檢查點衍生物逐漸興起，這些抗體療法有更加高的底物叛將、更加長的人言適應環境（PFS）和總適應環境（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 治療法早期癌癥的效果并未給予證實，FDA 批文 IFNa 主要用途來透過治療法是基于 1995 美國北部協作組的一項隨機相異 檢驗（RCT），該檢驗揭示高mg IFNa 必需縮減無患適應環境（RFS）和 OS，但該研究者的樣本量相對更大（n = 280）且研究者揭示抗生素毒連續性極好。之后的 RCTs 和其他研究者都未能證實 IFNa 能縮減遠期無分散適應環境（DMFS）和 OS。

該抗生素假定爭議的另一個原因就是其情況嚴重的毒連續性依賴性情況嚴重降低了病癥的適應環境質量。未來研究者應致力于識別受益于 IFN 治療法的亞組人群，以避免無獲益人群接受可避免的治療法。以外發現聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能縮減 IIb/III-N1 期和出血型病癥的 RFS 和 DMFS。

注記 1 正在透過或已收尾的經常性癌癥來透過治療法的 III 期臨床檢驗

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0樣本量1200處置2年PEG IFN-a 2b相異捕捉到連續性研究者起始站OS, RFS, QoL, 毒連續性穩定形如態R收尾星期20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

樣本量

1545

處置

1 年伊匹單防

相異1年高mg重組IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 毒連續性

穩定形如態

C

收尾星期

2018

3

NCT00636168

依此

III

樣本量

951

處置

3 年伊匹單防

相異

雙盲

起始站

OS, RFS, QoL, 毒連續性

穩定形如態

F

收尾星期

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

樣本量

1378

處置

1 年帕母單防

相異

1 年高mg重組 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 毒連續性

穩定形如態

R

收尾星期

2020

5NCT02362594依此

III

樣本量

900

處置

1 年帕母單防

相異

雙盲

起始站

OS, RFS

穩定形如態

R

收尾星期

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

樣本量

800

處置

1 年伊匹單防和雙盲匹配納武單防

相異

1 年納武單防和雙盲匹配伊匹單防

起始站

OS, RFS

穩定形如態

C

收尾星期

2019

7

NCT01667419

依此

III

樣本量

475

處置

1 年威羅菲尼

相異

雙盲

起始站

OS, RFS, QoL, 安全連續性

穩定形如態

C

收尾星期

2020

8

NCT01682083

依此

III

樣本量

852

處置

1 年達拉菲尼或曲美替尼

相異

雙盲

起始站

OS, RFS, 安全連續性

穩定形如態

C

收尾星期

2018

備注

R-招募，C-關閉，F-收尾，PEG-聚乙二醇化時，IFN-酪氨酸，

OS-總適應環境，RFS-無患適應環境，QoL-適應環境治療法

2) 抗生素

癌癥抗生素可誘導持續連續性的抗體底物以阻擋分散。癌癥蛋白暗示多種相異的方面特異連續性，最理想的抗生素是能包含所有方面特異連續性供特異連續性遞呈蛋白（APC）識別并誘導適當的抗體反之亦然。更加早特異連續性異質連續性和誘導的抗體依賴性相對不強，此時抗生素確實很好地發揮作用依賴性。

借助于增生蛋白激發的抗生素是典型的源泉治療法，但混合物這些抗生素耗時很長，這給同種都是抗生素的應用領域留下了空間。既往臨床檢驗揭示以外的同種都是抗生素的欠佳，有些甚至確實有害，而增生抗生素前景很差，2014 年 Wilgenhof 等借助于增生樹突形如蛋白（DC）治療法 III/IV 期術后病癥，6.4 年中位隨訪期過后有 1/3 病癥人言適應環境且超過 50% 的病癥活過。

3) 防 CTLA-4 防體

蛋白毒連續性 T 蛋白方面特異連續性 4（CTLA-4）是抗體檢查點介導衍生物，CTLA-4 結合 APC 能依賴性 T 蛋白功能性，進而削弱病癥自身的抗體底物。伊匹單防可以阻礙 CTLA-4 依賴性，有利于 T 蛋白誘導和再生。臨床外科需要警惕伊匹單防的副依賴性，最典型的低血糖包含高血壓、結腸炎、內分泌系統副底物（如下丘腦機能減退、甲形如腺炎等）、白癜風、瘙癢癥、皮疹和重度疲累。

2010～2011 年兩項雙盲 III 期 RCTs 以外揭示伊匹單防明顯減低 III-IV 期病癥中位 OS，28.5% 的病癥性疾病給予了控制。因此拉丁美洲藥品管理機構（EMA）于 2011 年批文伊匹單防主要用途 III 和 IV 期不可切除癌癥病癥的治療法。以外有數項臨床檢驗仍在透過，以研究者相異mg伊匹單防針對相異依此病癥的。

4) 防 PD-1 防體

程序連續性死亡蛋白-1（PD-1）與 CTLA-4 類似，也是蛋白注記面的 T 蛋白共依賴性介導。較長星期組織中 PD-1 與其配體 PD-L1 結合后必需依賴性過多的抗體反之亦然，維持抗體耐受。癌癥蛋白暗示 PD-L1 必需依賴性 T 蛋白誘導和再生，防 PD-1 防體必需阻礙這一依賴性。

遠比伊匹單防，防 PD-1 防體的副依賴性較少發生但毒連續性相當，主要的副依賴性包含高血壓、結腸炎、丙型肝炎甚至風濕熱、內分泌性疾病、腎炎、肝功能性減退以及皮疹、瘙癢癥等皮俯毒連續性底物。

2015 年 EMA 批文防 PD-1 防體納武單防和帕母單防主要用途治療法不可切除的 IIIc 和 IV 期癌癥，同年 FDA 批文建立聯系應用領域納武單防和伊匹單防治療法早期癌癥。研究者證實納武單防明顯減低 BRAF 野生型病癥的 OS 和 PFS，隨后科研人員開展了數項方面臨床檢驗比較防 PD-1 防體與防 CTLA-4 防體或 IFNa 的，以及防 PD-1 防體主要用途可切除早期癌癥病癥的，以外檢驗仍在透過。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

約 50% 的癌癥病癥假定 BRAF 突變，突變與年均有關。色氨酸的蘇氨酸趨化時因子 BRAF 通過色氨酸絲裂原誘導蛋白趨化時因子（MAPK）閉環在蛋白再生中發揮作用重要依賴性，而 MEK 是 MAPK 閉環下游的色氨酸趨化時因子。

研究者揭示 BRAF 衍生物威羅菲尼和達拉菲尼必需抑止 III-IV 期 BRAF 突變的病癥激發排斥的反之亦然，但 6～8 月底后病癥會出現耐藥性和性疾病進展，這種耐藥性部分是由于 BRAF 再色氨酸或 MEK 突變（參見左圖 2）。

建立聯系應用領域 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物必需縮減 PFS 和 OS，增高底物叛將。典型的抗生素副底物包含潰瘍、疲累、脫發、惡心和高血壓，BRAF 衍生物還能抑止俯損害，如皮疹、；也、過多角化時，甚至皮俯。

左圖 2 BRAF 衍生物發生耐藥性的理論

另行來透過治療法

另行來透過治療法不僅能改善本體的預后，還能減低切除切除叛將和發散控制叛將，其必需通過監測底物和術后病理透過評估，對另行來透過治療法不反之亦然的病癥可以改用更加有用的處置。經常性癌癥的另行來透過治療法還處在更加早階段，以抗體治療法有別于，包含酪氨酸、防 CTLA-4 防體、防 PD-1 防體、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，方面臨床檢驗仍在透過中。

（T-VEC 是一種溶瘤病毒，2016 年被批文主要用途治療法早期癌癥。T-VEC 必需在蛋白中解碼并依賴性這些蛋白激發粒蛋白-巨噬蛋白遺跡依賴性因子（GM-CSF），當這些蛋白催化時時 GM-CSF 被獲釋。）

小結

（另行）來透過治療法在早期癌癥的很差激起了普遍的關心，大家都在翹首期待 III 期臨床檢驗的驗證結果，鑒于中期檢驗捕捉到到的不良事件情況嚴重影響病癥生活質量，在關心 RFS 和 OS 的同時，也要重視適應環境質量的評估。

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編輯： 汪宇慧